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利用人体细胞来靶向乳腺癌

这听起来像是昆汀·塔伦蒂诺 (Quentin Tarantino) 电影中的情节——某种东西会引发自然杀手并使他们大肆杀戮。但是,而不是在电影中的角色,这些自然杀手是人体免疫系统的一部分,他们的目标是乳腺肿瘤的肿瘤细胞。触发器是克莱姆森大学研究人员开发的融合蛋白,将两者联系在一起。

“我们的想法是使用这种双功能蛋白来连接自然杀伤细胞和乳腺癌肿瘤细胞,”理学院生物科学系教授 Yanzhang (Charlie) Wei 说。“如果这两个细胞通过这种受体配体连接足够接近,自然杀伤细胞可以释放我所说的杀伤机制来杀死肿瘤细胞。”

这是一种开发乳腺癌特异性免疫疗法的新方法,可能会为世界上最常见的癌症带来新的治疗选择。

在美国,大约八分之一的女性和千分之一的男性会在一生中患上浸润性乳腺癌。乳腺癌是美国女性癌症死亡的第二大原因,仅次于肺癌。美国癌症协会估计,今年将有大约 43,600 名美国女性死于这种疾病。

免疫疗法利用人体免疫系统的力量杀死癌细胞。

“很简单,癌症是不受控制的细胞生长。一些细胞会变得异常并有可能变成癌症,”魏说。“免疫系统可以识别这些异常细胞并在它们变成癌细胞之前将其摧毁。不幸的是,对于那些患癌症的人来说,由于基因突变和环境因素,免疫系统不能很好地发挥作用。结果是癌细胞赢得了免疫系统和肿瘤之间的斗争。”

大多数乳腺癌靶向疗法针对三种受体之一:雌激素受体、孕激素受体或表皮生长因子受体。然而,高达 20% 的乳腺癌不表达这些受体。这些癌症被称为三阴性乳腺癌。由于异质性高、转移频率高、标准化疗后早期复发以及缺乏有效的治疗方案,三阴性乳腺癌是最致命的亚型。

在这项新研究中,魏和他的研究人员针对催乳素受体。催乳素是体内的一种天然激素,在母乳喂养期间对乳房发育和乳汁分泌发挥作用。乳腺癌细胞过度表达催乳素受体。

“当人们被诊断出患有乳腺癌时,它被称为三阴性,这不是好消息,”魏说。“这有可能为患者提供另一种选择。”

超过 90% 的乳腺癌细胞表达催乳素受体,包括三阴性乳腺癌细胞。

Wei 和他的团队开发了一种双功能蛋白质。其中一部分是催乳素的突变形式,它仍然可以与催乳素受体结合,但会阻断促进肿瘤生长的信号转导。另一部分是主要组织相容性复合体 I 类链相关蛋白 (MICA) 的胞外结构域。

当 MICA 与催乳素受体结合时,它会激活自然杀伤细胞。

“肿瘤细胞所做的一件事是抑制自然杀伤细胞的激活,因此我们使用这些人工双功能蛋白连接自然杀伤细胞并激活它们,以在不增加细胞毒性的情况下增强对乳腺癌细胞的杀伤,”魏说。

Wei 现在正在为一项动物模型研究寻求资金,以确认结果。

一个大问题是,这种双功能蛋白是否会将自然杀伤细胞带到体内也表达催乳素受体的健康细胞中,并杀死它们,从而导致严重的副作用。

如果动物模型研究成功,潜在的新疗法可能会转向人体临床试验。

“如果我们现在有资金,而且一切都符合我们在动物模型研究中的预期,我们可以在五六年后进行临床试验,”他说。魏说,他预计这种潜在的免疫疗法从体外和动物研究到临床试验的转变比过去更容易,因为克莱姆森研究人员创造的蛋白质使用了人类自然杀伤细胞和乳腺癌细胞。

开发新的癌症免疫疗法对魏来说并不是什么新鲜事。他的研究将肿瘤细胞与树突细胞(人体适应性免疫系统的重要组成部分)相结合,开发出一种树突瘤疫苗,该疫苗被证明对黑色素瘤、肾细胞癌和神经母细胞瘤患者有效。该疫苗已获得专利并授权给三家生物技术公司。两家公司仍在寻求疫苗疗法或相关疗法。

“我的梦想是有一天我们可以创造一组这些双功能蛋白质,通过改变目标分子来用于其他癌症。我们将拥有针对自然杀伤细胞的双功能蛋白质的一部分。另一部分将靶向具有独特标志物的其他癌症类型,”魏说。

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