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发现抗生素新生霉素可通过 DNA 修复故障杀死肿瘤细胞

丹娜—法伯癌症研究所科学家的实验室研究表明,一种在 1950 年代开发并在很大程度上被新药取代的抗生素,可有效靶向并杀死具有共同遗传缺陷的癌细胞。这些发现促使研究人员为肿瘤携带异常的患者开启药物新生霉素的临床试验。

在Nature Cancer杂志上的一项研究中,研究人员发现,在实验室细胞系和肿瘤模型中,新生霉素选择性地杀死具有异常 BRCA1 或 BRCA2 基因的肿瘤细胞,这些基因有助于修复受损的 DNA。该药物甚至在对 PARP 抑制剂耐药的肿瘤中也有效,PARP 抑制剂已成为具有 DNA 修复故障的癌症的主要治疗方法。

“PARP 抑制剂代表了治疗 BRCA1、BRCA2 或其他参与 DNA 修复基因缺陷的癌症的重要进展。通过允许肿瘤细胞积累额外的遗传损伤,它们基本上使细胞丧失能力并导致它们死亡,”说Alan D'Andrea,医学博士,Susan F. Smith 女性癌症中心和 Dana-Farber 的 DNA 损伤和修复中心主任,该研究与 Raphael Ceccaldi 博士、药学博士的共同资深作者巴黎居里研究所。“它们对许多患者有效,但癌症最终会产生耐药性并再次开始生长。迫切需要能够克服这种耐药性的药物。” 德安德里亚补充道。

BRCA 突变——无论是遗传的还是获得性的——在相当大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中都有发现。当两条研究集中在肿瘤细胞中的一种关键酶上时,新生霉素在 PARP 抑制剂耐药性肿瘤中的有效性就出现了。

在 2015 年发表的一项研究中,D'Andrea 和他的同事发现,BRCA1 和 -2 基因功能不佳的肿瘤过度依赖一种称为 POLθ 或 POLQ 的酶的生长和存活。在这项新研究中,他们在 BRCA 缺陷的肿瘤中筛选了数千种分子——一些是新的,一些用于批准的药物——以查看是否有任何对肿瘤生长的影响。筛选是在实验室细胞系、类器官(肿瘤组织的三维培养物)和动物模型中进行的。

在测试的众多分子和药物中,有一种以其杀死肿瘤细胞同时不伤害正常细胞的能力而脱颖而出——新生霉素。研究人员非常熟悉新生霉素在细胞内靶向的蛋白质——POLQ,特别是称为 ATPase 结构域的部分。

D'Andrea 说,当研究人员查看关于新生霉素的医学文献时,他们发现了一个惊喜。尽管它是作为抗生素开发和使用的,但在 1990 年代初期已在一项针对难治癌症患者的临床试验中进行了测试。虽然大多数患者没有从药物中受益,但少数患者的癌症消退或稳定。

“当时,没有人知道这种药物的目标是什么,”D'Andrea 评论道。“现在我们这样做了,因此,我们有迹象表明哪些患者可能会得到帮助。”

根据研究结果,Dana-Farber 研究人员将启动新生霉素的临床试验,用于对 PARP 抑制剂产生耐药性的 BRCA 缺陷癌症患者。D'Andrea 评论说,由于新生霉素是一种安全且被批准用于治疗另一种疾病的口服药物,因此作为研究药物具有多种优势。

“我们期待在肿瘤分子特征表明对药物可能有反应的患者中单独或与其他药物联合测试新生霉素,”D'Andrea 说。

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